Scott Henderson začal hrát na kytaru v brzkém věku podle svých velkých vzorů, jako byli např. Jimmy Page, Jeff Beck, Jimi Hendrix, Ritchie Blackmore anebo skvělí bluesoví kytaristé Albert King a Buddy Guy. Časem jej začal zajímat také jazz a jeho fúze s rockem. Po přestěhování z Floridy do Los Angeles začal hrát s těmi nejlepšími, kteří byli na scéně: s Elektric Bandem Chicka Corey, s houslistou Jean-Lucem Pontym a po čtyři roky také s Joem Zawinulem. V roce 1984 zformoval svůj vlastní projekt Tribal Tech s basistou Gary Willisem, se kterým vydali mnoho velmi vysoko ceněných alb.
V roce 1991 byl časopisem Guitar World jmenován nejlepším světovým jazzovým kytaristou a v roce 1992 ve stejné kategorii časopisem Guitar Player. Později se začal vracet ke svým bluesovým kořenům a vydal alba Dog Party a Tore Down House se zpěvačkou Thelmou Houston a později album Well to the Bone. Stále intenzivně cestoval a hrál po USA, Evropě, Jižní Americe i Japonsku, jak s Tribal Techem, tak s bluesovým triem. Věnuje se také výuce, a dokonce vydal několik teoretických knih o hudbě, např. Jazz Guitar Chord System, obsahující revoluční metodu výuky jazzové harmonie.